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為什麼要做再生性牙體牙髓治療（REP）？對于未完成發育的死髓牙進行根管治療一直是臨床上的難題，因為開敞的根尖孔增加根管預備的難度，過薄的根管壁無法承受常規的根管治療過程，提高根折的可能性。另外，治療的工作長度難以控制，化學性藥物及充填材料容易超出根尖區。根尖成形術（Apexification）如圖1，即形成根尖屏障（apicalbarrier），從而避免超充。最常用的是根管內長期封氫氧化鈣，誘導根尖部硬組織形成。但是這種做法已經被證實會降低牙根強度，導致由于根折的拔牙。例如在一個經典回顧性研究里，對根尖成形術中使用氫氧化鈣的患牙進行18個月的回訪，23%出現了折裂。具體機制是強堿性的氫氧化鈣通過長期與根周牙本質接觸，溶解當中的膠原蛋白等有機成分，改變牙本質結構，降低其抗力。一步根尖成形術（one-stepapexification），改用無機三氧化物聚合物（MTA）形成根尖屏障，摒棄了長期封藥的需要，因此大大減少復診次數，縮短治療時間。另外其成功率（根尖病變的愈合）和傳統方法相當，還顯著減低根折發生。缺點是無法促進牙根在長度和厚度上繼續發育；患牙抗力無法提高；無法重新獲得牙髓活力。現代REP的共同特征目前為止，關于REP的臨床研究只有一篇回顧性隊列研究（retrospectivecohortstudy）和一篇前瞻性隨機臨床實驗（prospectiverandomizedclinicaltrial），其他基本都是病例報告（casereport）和病例系列(caseseries)。換言之，現代REP缺乏高質量的隨機對照實驗去標準化治療方法和促進循證口腔醫學的執行。雖然在這些臨床報告里面，使用REP的方法都不盡相同，但是有一些共同的特征是值得我們去討論。適應證根據美國牙體牙髓協會（AAE）關于REP病例選擇（caseselection）的建議，主要針對未完成發育的死髓牙齒的治療，并且該患牙日后無樁核修復的需要。其中，導致牙髓壞死的病因似乎并不影響病例的選擇。常見的有：①異常解剖（dentalanomalies），如畸形中央尖（densevaginatus）磨損導致的感染根管；②牙外傷，包括根折、脫位牙再植；③齲壞。患者年齡目前大部分的臨床數據都是針對8~18歲的年輕患者。這樣看來，患者年齡就成為了病例選擇重要的影響因素，尤其是部分學者認為年輕患者的干細胞擁有更強的修復能力。但是現在已經有越來越多的實驗針對成年患者，其REP的治療效果并未受到明顯影響，所以還需要更多的研究去明確年齡的作用。牙根的發育階段（stageofrootdevelopment）其實這是和年齡相關的因素，越是處于發育階段早期患病的牙齒，其根尖孔越大，被認為越有利于組織向根管內生長，其根尖區含有的干細胞也可能越豐富。非機械性根管預備在幾乎所有REP的臨床研究里面，都是使用單純的化學預備，即根管沖洗及封藥。主要為了避免過多的去除根周牙本質，使原本已經非常薄弱的牙根出現折裂。另外，還可以防止玷污層（smearlayer）的形成，避免堵塞牙本質小管，影響生長因子（growfactors）的釋放。其中也有個別學者認為，由于缺乏機械性預備而殘余在牙本質小管內的細菌能導致治療失敗。然而，目前REP使用的都是強效的化學消毒方法。次氯酸單獨或合并其他試劑作為根管沖洗劑，然后是三聯抗生素糊（米諾環素minocycline、甲硝唑metronidazole和環丙沙星ciprofloxacin）根管內封藥。接下來的篇幅會就臨床上不同的消毒方法而展開。根管沖洗液次氯酸鈉（NaClO）圖5歸納了過去的臨床實驗里，NaClO都被用作REP消毒的第一步。其中63%的實驗使用3%濃度的NaClO，36%使用5~6%的高濃度，剩下小部分的實驗使用了1%的低濃度，臨床上最理想的NaClO濃度應該是既有足夠的消毒效率，又不能對根尖區干細胞（SCAP,iPAPCs）起有害作用。由Trevino發表的文章中證實了6%的NaClO顯著降低SCAP的存活率；只要根管沖洗里含有2%洗必泰（CHX），就無法培養到存活的干細胞；無論是單獨使用17%EDTA還是和6%NaClO一起使用，EDTA都有助于干細胞的生長（圖6）。隨后在另一篇更為重要的文獻中，作者明確了NaClO濃度的遞增對SCAP的存活起反向作用。只有1.5%NaClO和17%EDTA的組合是唯一既能達到有效的消毒，又不影響干細胞在REP的作用（如圖7中方框標記）。這個實驗直接決定當今REP中根管沖洗的方法，也被AAE采納和推薦。17%EDTA17%濃度的EDTA有利于牙本質的脫礦，釋放生長因子，單獨使用無任何抑菌作用。和1.5%NaClO組合使用能有效逆轉次氯酸對干細胞的副作用，起到保護和促進干細胞生長。0.2~1.2%洗必泰0.2~1.2%濃度的洗必泰無論單獨還是混合使用，都對干細胞起毒性作用，REP應避免使用。根管封藥多聯抗生素糊劑最常使用的抗生素組合是三聯抗生素糊劑（TAP，ciprofloxacin，metronidazole，minocycline）。之后由于擔心TAP含有的四環素類抗生素minocycline導致牙變色，因而演變出二聯（DAP,ciprofloxacin,metronidazole）和改良的三聯糊劑［mTAP，ciprofloxacin，metronidazole，頭孢克洛（cefaclor）］。正如理論篇里所提及的，使用抗生素進行根管內封藥的方法由來已久，其臨床效果已被廣泛證實。但是TAP的組合最早是在1993年被測試，用來針對從齲壞組織和乳牙感染牙髓提取的細菌。結果顯示0.3mgmL濃度的TAP足以殺滅所有菌群。BanchsTrope是第一個提出把TAP運用在REP當中，至今得到廣泛地采用。由于大部分地區都沒有成品的抗生素糊劑，臨床醫生只能親自把藥物研磨成粉，然后與蒸餾水或生理鹽水混合調拌成糊劑性狀。值得提出的是，在這過程中一般沒有對藥物濃度進行嚴格的控制，通常靠醫生自己判斷，以方便臨床使用為目的去制備。眾所周知，所有的藥物試劑都有自己的治療窗口（therapeuticwindow），濃度低于其范圍則起不到臨床效果，過高則導致不必要的毒性或副作用。所以，REP中根管封藥必須強調正確的藥物濃度，既能有效抑制根管內微生物，又不對自身的細胞組織產生毒副作用。為此，Ruparel針對不同濃度和組合的抗生素糊劑對SCAP的存活進行了研究，發現所有抗生素對干細胞的毒性都是與濃度呈正向關系（圖9）。另外，作者曾提出最適合REP的濃度應該是0.1mgmL，這也被AAE采用為TAP的推薦濃度。2018年AAE最新推薦TAP濃度為1~5mgmL，值得思考的是，最新推薦的濃度雖然增加了臨床的適用性，但其對干細胞的實際影響還是需要更多的實驗數據來考證。治療時使用TAP的優點是其抗菌效果（antimicrobial）十分顯著。缺點為四環素類抗生素，可能導致牙變色；有可能引起抗生素藥物過敏，及耐藥菌的形成。氫氧化鈣Ca(OH)?氫氧化鈣是除了TAP外最常用于REP的根管內封藥，也是在牙體牙髓治療中歷史最悠久，被最廣泛研究的藥物。雖然其抗菌效果遠不如TAP，但是所有濃度測試均證明Ca(OH)?不對SCAP產生毒性，并且還能促進生長因子從牙本質的釋放。另外，在REP中只需要短期封藥，也減低了因長期接觸Ca(OH)?而導致牙齒抗力降低的風險。另一個評價根管內封藥很重要的特性，就是該試劑是否容易從根管內去除。Berkhoff通過對比Ca(OH)?和TAP經過統一沖洗方法后殘余在根管內的情況，發現超過80%的TAP殘留在牙本質小管內并深達350μm，而只有20%的Ca(OH)?殘余在牙本質內。這殘余的試劑，尤其是臨床制備不當的高濃度TAP,足以對REP后續引入干細胞的步驟產生負面的影響。優點是使用廣泛，容易獲得；不對干細胞產生毒性。缺點是抗菌效果較差；長期封藥可能影響牙體硬組織。總之，當前的REP逐漸從TAP轉換為使用Ca(OH)?作為根管內封藥。冠部封閉MTA一般臨床上會在血凝塊上方置入可吸收的膠原塞（Colla-Plug），防止冠方材料掉入根管內，然后放置3mm的MTA。選擇MTA的原因主要是其高生物相容性、嚴格的封閉性和引導干細胞生長等特性。生物陶瓷（Bioceramic）雖然MTA是REP的金標準材料，但是其使用，包括白色MTA已經被證實與牙變色緊密相關，不建議使用在美容區。而且MTA的臨床操作難度，也限制了它的發展。因此，越來越多醫生提倡使用Biodentin等生物陶瓷類材料。REP的局限性刺激根尖出血在某些情況下，難以取得足夠的根尖出血形成血凝塊，例如當根管內感染未完全控制；局部麻醉含有腎上腺素等血管收縮劑。其次，刺激根尖出血的操作不能過于激烈，否側引起根尖部Hertwig’s上皮根鞘的損傷，影響牙根繼續發育成形。冠部MTA的不良封閉MTA的位置過于靠近根方或掉入根管內，均可能影響血凝塊的穩定。因此，臨床上建議使用Colla-plug來保護血凝塊，也使MTA更穩定地形成冠部封閉。牙齒變色REP常見的臨床癥狀，普遍認為是TAP中minocycline和或MTA的使用導致。也可能是未能控制根尖出血止于CEJ下方，使血凝塊進入冠部牙本質小管導致變色。其解決方法如上文所述，改用DAP，mTAP，或者Ca(OH)?來替代minocycline的成分；使用Biodentin替代MTA；刺激根尖出血時，先使用粘接劑封閉冠部牙本質小管，且嚴格控制出血在CEJ之下。

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